Kanser tedavileri vücudun sağlıklı dokularındaki genetik mutasyonların görünümünü değiştirir

Yeni araştırmalar, kemoterapi ve radyasyon terapisini de içeren kanser tedavilerinin, sağlıklı dokudaki özel genetik değişikliklerle hücrelere büyüme avantajı sağladığını gösteriyor.

Wellcome Sanger Enstitüsü, Cambridge Üniversitesi ve University College London’dan araştırmacılar ve onların işbirlikçileri, kemoterapi, kemoterapi ve radyasyon terapisi alan veya ameliyattan önce hiçbir tedavi görmeyen özofagus kanseri hastalarından alınan normal özofagus dokusundaki mutasyonları haritalamak için DNA dizilimini kullandılar.

Sonuçlar bugün (11 Eylül) yayınlandı. Doğanın genetiğifarklı kanser tedavilerinin normal dokudaki mutasyon manzarasını değiştirdiğini gösteriyor. Özellikle kombine kemoterapi ve radyasyon tedavisi, bu hastalarda kansere bağlı mutasyonlara sahip önemli ölçüde daha fazla normal hücreyle sonuçlandı.

Ekip, tedavi gören kanser hastalarından alınan normal dokuların dizilenmesinin, genlerimizin yan etkiler de dahil olmak üzere dokularımızın ilaçlara verdiği tepkiyi nasıl düzenlediğini gösterebileceğini öne sürüyor.

Zamanla vücuttaki tüm hücreler somatik mutasyonlar olarak bilinen genetik değişikliklere uğrar. Bunların çoğu hücrelerin çalışma şeklini etkilemezken, bazıları hücreleri daha uyumlu hale getirerek komşularına üstünlük sağlamalarını sağlar. Bazen bu mutasyonların kombinasyonları kontrol edilemeyen büyümeye neden olur ve bu da kansere ve tümör oluşumuna yol açar.

Orta yaşlara gelindiğinde, insan yemek borusu mutasyona uğramış hücrelerden oluşan bir yamalı bohçaya dönüşmüştür. 60 ila 70 yaşları arasında yemek borusundaki hemen hemen tüm hücreler mutasyona uğrayacaktır. Bu mutasyonların çoğu kansere yol açmasa da, eğer tümörler oluşursa tedavi edilmesi zor olabilir çünkü semptomlar genellikle kanser yayılmaya başladığında ortaya çıkar.

Birleşik Krallık’ta her yıl yaklaşık 9.500 kişiye yemek borusu kanseri teşhisi konuluyor ve yeni vakaların neredeyse yarısı 75 yaş ve üzeri kişilerde oluşuyor. Cerrahi, kemoterapi, radyoterapi ve kemoradyoterapi ve immünoterapi olarak bilinen ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilir.

Yeni bir çalışmada, Sanger Enstitüsü araştırmacıları ve işbirlikçileri, kanser tedavilerinin normal hücreler üzerindeki etkilerini ve kemoterapi ve radyasyon tedavilerinin bazı mutant hücrelere avantaj sağlayıp sağlamadığını anlamak için yola çıktılar.

Ekip, yemek borusu kanseri tedavisinden sonra hastalardan alınan yemek borusunun iç tabakasındaki (özofagus epiteli) normal hücreleri analiz etmek için DNA dizilimini kullandı. Hastalar ameliyattan önce ya kombinasyon kemoterapisi, kemoradyoterapi aldı ya da hiçbir tedavi almadı.

Araştırmacılar, hastalarda aldıkları tedaviye bağlı olarak gözlemlenen genetik mutasyonlarda önemli farklılıklar buldu.

Kemoradyoterapi alan hastalarda mutasyona sahip hücre veya klonların sayısı önemli ölçüde daha fazlaydı TP53 – “genomun koruyucusu” olarak bilinen hayati bir tümör baskılayıcı gen – ve PPM1D – hücresel stresi yöneten bir enzim üreten bir gen ve TP53 işlev.

Kombinasyon kemoterapisi alan hastalarda, kemoterapi ilacı 5-florourasil’e (5-FU) dirençle ilişkili mutasyonları taşıyan normal hücrelerde bir artış oldu. Kanser tedavisi sırasında hastanın sağlıklı hücrelerinde 5-FU’ya karşı artan direnç, yaşamı tehdit eden toksisitelere karşı korumaya yol açar.

Kemoterapi ilaçları tipik olarak normal dokuların genomunda mutasyon imzaları olarak bilinen mutasyonların belirleyici modellerini bırakır. Tedavilerin ardından mutant hücrelerin kondisyonunda değişiklikler görülmesine rağmen ekip, kemoterapilerle ilişkili herhangi bir mutasyon belirtisi bulamadı.

Kanser tedavileri normal dokularda ciddi yan etkilere neden olabilir ve bu da tedavi dozlarının azalmasına neden olabilir. Araştırmacılar, bu bulguların, normal hücreleri tedaviye duyarlı veya dirençli hale getiren genleri ve protein alanlarını çözmeye başladığını ve normal dokulara verilen zararı en aza indirecek şekilde gelecekte kanser tedavisini şekillendirmeye yardımcı olabileceğini öne sürüyor. Çalışma aynı zamanda normal dokuya zarar vermeden kanser hücrelerini yok eden hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine de yardımcı olabilir.

Kanser tedavisiyle seçilen normal dokudaki mutant hücreleri tanımlayarak, hücrelerimizin tedaviye nasıl tepki verdiğini değiştiren potansiyel genetik hedeflerin bir kataloğunu sağlayabilir ve tümörlerin nasıl ilaca dirençli hale geldiğine dair daha fazla araştırmaya yol açabilir.

Sonraki adımlarda ekip, bu etkileri diğer dokularda araştırmak için bir pilot çalışma yürütüyor. Araştırmacılar cilt, baş ve boyun kanseri tedavisinden önce ve sonra hastalardan yanak sürüntüleri, kan ve idrar örnekleri alıyor. Kanser tedavisiyle seçilen normal hücrelerde genetik mutasyonlara ilişkin daha fazla kanıt olup olmadığını daha geniş ölçekte araştırıyorlar.

Kanser tedavileri sadece kanser hücrelerini öldürmekle kalmaz, aynı zamanda normal dokuları da etkiler. Bunu araştırmak için, yemek borusu kanseri hastalarının tedaviden önce ve sonra yemek borusunun normal astarını incelemek amacıyla genom dizilimini kullandık. Özellikle kemoradyoterapi alan hastalarda anlamlı derecede daha fazla hücre bulunduğunu tespit ettik. TP53 mutasyonlar – iyi bilinen bir kanser mutasyonu. Bu dokulardaki genetik değişiklikleri anlayarak, tedavilerin hastalara nasıl daha iyi uyarlanabileceğine dair daha ayrıntılı bir anlayışın kilidini açmaya yardımcı olacağız.”

Dr Joanna Fowler, ilk yazar, Wellcome Sanger Enstitüsü

Cancer Research UK Araştırma Bilgi Müdürü Dr. Hayley Brown şunları söyledi: ‘Özofagus kanseri olan insanlar sıklıkla yoğun tedaviye ihtiyaç duyarlar, ancak bu tedavilerin vücudun geri kalanını nasıl etkilediği konusunda hala öğrenecek çok şeyimiz var.

“Kanser tedavileri inanılmaz derecede etkili olabilir, ancak aynı zamanda sağlıklı dokulara da zarar verebilirler. Bu çalışma bize, tedavi sırasında sağlıklı hücrelerin nasıl değiştiğini görmek için alışılmadık bir fırsat sunuyor ve sadece tümörde değil, vücudun diğer kısımlarında da neler olduğunu anlamamıza yardımcı oluyor. Bu değişiklikler hakkında ne kadar çok şey öğrenirsek, araştırmacıların kanser tedavisinin hastalar üzerindeki etkisini, onu daha az etkili hale getirmeden azaltmanın yollarını bulma şansı da o kadar artar.”

Wellcome Sanger Enstitüsü ve Cambridge Üniversitesi ortak başyazarı Dr. Phil Jones şunları söyledi: “Vücudumuz, hücrelerin sürekli olarak geliştiği, genişlediği ve normal dokularımızda yer açmak için savaştığı Darwinci bir savaş alanıdır. Bir ilacı piyasaya sürerek bu rekabetin kurallarını değiştirirseniz, farklı genetik mutasyonlar hücrelerin kazanmasına veya kaybetmesine olanak tanır. Normal dokulara bakarak, tedavileri daha etkili hale getirmek için ilaçların vücutta nasıl çalıştığını keşfetmeye başlayabiliriz.” gelecekte daha az yan etkiyle etkili olacaktır.”